Kokemäenjoki on ollut lähes kahden tuhannen vuoden ajan merkittävä kulkuväylä ja kauppareitti. Jokea kulkien on etsitty uusia riista- ja viljelysmaita. Virran mukana on laskettu turkislasteissa aavalle merelle ja edelleen ulkomaiden kauppapaikoille. Joki on toiminut liikenteen valtaväylänä, mutta myös kulttuurin kehityksen levittäjänä. Yksi joen tarjoamista elinkeinoista oli kaupankäynti ja purjehdus. Tällä kansainvälisellä kanssakäymisellä ja kaupankäynnillä on ollut merkittävä vaikutus Porille ja jokivarren asukkaille. Pori on aina ollut myös merkittävä satamakaupunki. Kaupungin satama, raatihuoneen kohdalla rannassa, oli yksi portti kaupunkiin.  Maankohoamisen ja rannan mataloitumisen vuoksi satama siirrettiin Reposaareen vuonna 1775.

Maankohoaminen johtuu maankuoren palautumisesta kohti alkuperäistä lepotilaansa, jossa se oli ennen kuin jääkautisen mannerjään suunnaton massa painoi sen alas. Maankohoamisen seuraukset näkyvät selvimmin vesistöissä ja meren rannikolla. Rantaviiva siirtyy jatkuvasti merelle päin ja selkeimmin niillä alueilla, joissa maasto on laakeampaa. Kokemäenjoen suussa maa kohoaa keskimäärin n. 7 mm vuodessa. Joen suussa tätä prosessia kiihdyttää lisäksi joen mukanaan kuljettama liete, niin että keskimääräinen rannansiirtyminen pronssikauden alusta nykyaikaan on ollut 10 mm vuodessa.

Vientiartikkelit Porista ulkomaille olivat kuivattu ja suolattu kala, turkikset ja myöhemmin terva ja puutavara. Tuontitavaraa olivat suola, tekstiilit, taloustavarat, viinit, olut sekä hedelmät. Ulkomaankauppa käytiin Itämeren hansakaupunkien kanssa. Yhtä tärkeää oli niin kutsuttu Perä-Pohjan kauppa eli purjehtiminen Pohjanmaan satamapaikkoihin Mustasaareen, Pietarsaareen, Kemiin ja Tornioon.
Joessa olevia koskia käytettiin vesivoimanlähteenä. Kokemäenjoen koskiin rakennettiin 1700-luvun puolivälissä myllyjä. Myllyissä vesivoimalla pyörivillä kivillä voitiin jyvät jauhaa jauhoksi.Myöhemmin koskipaikkoihin rakennettiin voimalaitoksia sähköntuotantoa varten. Kalastus on ollut tärkeä joen ja meren elinkeino. Kokemäenjokeen nousi keväisin runsaasti lohta ja syyskesällä siikaa. Merestä kalastettiin silakkaa ja silliä.

Kokemäenjoen suistoon nousi 1870–luvun alkuvuosina Reposaareen, Pihlavaan ja Poriin uudet sahat. Sahojen tarvitsemat tukkipuut oli helpointa kuljettaa uittamalla kokonaiset tukit jokea pitkin yläjuoksulta alaspäin. Sahalaitosten johtajat päättivät perustaa uittoyhtiön, joka sai nimekseen Kokemäen Uittoyhdistys. Yhdistys huolehti tukinuitosta joen yläjuoksulta Poriin asti. Tukinuitto suoritettiin heinä-elokuun aikana, ettei uitto häiritsisi kalastusta. Uitto hävisi kaupunkikuvasta vuonna 1967. Silloin puun kuljetukset siirtyivät maantielle ja rautatielle.
Joen yli kuljettiin aluksi veneillä. Vuonna 1808 rakennettiin lautta, joka kulki jokirantojen väliä. Ponttonisilta avattiin liikenteelle toukokuussa vuonna 1855. Silta nimettiin Charlottaksi, koska se avattiin liikenteelle 12.5.1855 Charlottan päivänä. Talveksi Charlotta nostettiin maihin ja joki ylitettiin jäitä pitkin ja kelirikkoaikana veneillä. Vuonna 1926 valmistui kiinteä Porinsilta. Sillan ylityksestä perittiin siltamaksu vuoteen 1945 asti. Siltavahdin keräämällä maksulla koottiin rahaa sillan kunnossapitoa varten. Liikenne joen pohjoispuolelle lisääntyi tehtaiden rakentamisen ja kaupungin laajenemisen myötä.